入門車型S500起跳，M-Benz S-Class美規動力編成

先前 U-Car 曾經報導新世代 S-Class 的 Mercedes-AMG 性能車型 S63e 將使用油電混合動力系統，一般車型則會有 2 款柴油引擎、2 款 6 缸汽油引擎，以及頂級 Mercedes-Maybach S650 的 V12 汽油引擎。在美規車型方面動力編成與先前應郭媒體報導的略有不同，S500 將成入門車型。

和歐規編成不同，美規 S-Class 似乎沒有柴油動力，且入門車型為 S500。

根據美國媒體 MotorTrend 報導，美規新世代 Mercedes-Benz S-Class 入門車型會是 S500，搭載 M256 直列 6 缸渦輪增壓引擎，搭配 21 匹馬力輸出的 EQ Boost 輕油電動力系統，可輸出綜效馬力 429 匹。M256 這具引擎自從 2018 年推出後已應用於多款車系，EQ Boost 的版本也曾搭載於小改款 E450，經過動力調整升級後繼續應用於 S500 上。

S500 使用 M256 直六引擎，搭配 EQ Boost 輕油電動力系統，可輸出最大馬力 429 匹。

進階車型為 S580，使用 496 匹馬力設定的 M176 4.0 升 V8 雙渦輪增壓汽油引擎，和用於 AMG 車款上的 M177 引擎有著相近血緣關係。S580 同樣使用 EQ Boost 輕油電動力系統，提供額外 20 匹馬力。無論 S500 或 S580，皆可選擇搭載 4Matic 全時四輪傳動系統。一般 S-Class 頂規車型會是使用油電混合動力系統的 S580e，由 362 匹馬力的 M256 引擎搭配 140 匹馬力的電動馬達，電池容量 28kWh，整套系統綜效輸出將近 500 匹馬力，扭力更高達 68.3 公斤米。

美規版本並未提及將販售柴油動力，但 Mercedes-Maybach S-Class 也被確認其存在，預料會採 V12 汽油引擎配置，然而車型名稱尚未確定，因此最終是否會和英國媒體所報導的 S650 一樣，還無法完全肯定。此外，Mercedes-AMG 車型亦有變數，除先前曾報導過的 S63e 之外，也可能有 S73 車型，輸出動力分別為 600 匹和 800 匹左右。只是和 S63e 已經有較為具體的動力配置流傳相比，S73 的一切規格都是未知數。